Guillaume Lekeus vader handelde in wol. Zijn beide ouders waren muziekliefhebbers. Hij kreeg zijn eerste muzieklessen (piano en solfège) van Alphonse Voss, de dirigent van de plaatselijke fanfare.

In 1879 verhuisde de familie naar Poitiers. Aan het lyceum leerde hij onder invloed van zijn leraar natuurkunde Alexandre Tissier, een amateurmusicus, de muziek van Beethoven en Bach kennen. Vanaf 1885 componeerde hij regelmatig, vooral voor piano en kamerbezetting. In deze periode interesseerde hij zich actief voor verschillende muziekstromingen (zowel oude muziek als die van zijn eigen tijd), maar hij concentreerde zich vooral op Beethoven. Tijdens zijn zomervakanties ging hij terug naar zijn geboortedorp. Hij studeerde er vanaf 1887 harmoniieleer en viool bij Octave Grisard.

In juni 1888 verhuisde het gezin Lekeu naar Parijs, waar hij begon aan een studie filosofie. Hij maakte kennis met Teodor Wyzewa en zette zijn studie harmonieleer voort bijGaston Vallin. In augustus 1889 ging hij naar Bayreuth om er naar Wagners opera’s te luisteren. Hij zou er tijdens een van de opvoeringen, door emotie bewogen, het bewustzijn hebben verloren. Na deze reis volgde hij privélessen contrapunt en fuga bijCésar Franck. Beiden raakten snel bevriend en Franck stimuleerde hem in zijn compositorische bezigheden. Ondertussen werden meerdere van zijn werken uitgevoerd in Verviers.

Na Francks dood in de herfst van 1890 introduceerde Wyzewa hem bij Vincent d’Indy. Deze onderwees hem orkestratie en zette hem aan mee te doen aan de Brusselse Prix de Rome. Hij won de tweede prijs met zijn cantate Andromède. Velen bespotten dat oordeel, omdat de jury partijdig zou zijn geweest. In 1892 introduceerde D’Indy hem bij Le Cercle des XX. Daar dirigeerde hij meerdere van zijn werken en ontmoette de violist Eugène Ysaye. Lekeu schreef voor hem een vioolsonate. Het werd zijn meest gespeelde werk. 1892 was het jaar van Lekeus grote doorbraak, die helaas van korte duur zou zijn. Talloze van zijn werken werden in die periode uitgevoerd. De dag na zijn 24ste verjaardag stierf Lekeu te Angers, waar zijn ouders sinds 1892 woonden, aan paratyfus, na het nuttigen van een besmettesorbet.

Veel uit Lekeus oeuvre wordt gekenmerkt door een zekere zwaarmoedigheid, tot zelfs pathetiek. Hij schreef echter ook minder sombere werken, misschien gemotiveerd door het feit dat “la joie est mille fois plus difficile à peindre que la souffrance” (vrolijkheid is duizendmaal moeilijker te schilderen dan het lijden).

Hoewel Lekeu op jonge leeftijd stierf, op een moment dat zijn compositorische vaardigheden nog niet volmaakt waren, getuigt zijn muziek van rijpheid. Zijn tijdgenoten hadden hem een langer leven toegewenst, in het licht van een gegarandeerd succes als componist.